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摘要: 盘点靶向HER2的临床新药

HER2阳性乳腺癌:没有你想象的那么可怕

乳腺癌一直都是著名的“女性杀手”,尤其是HER2阳性的乳腺癌(大概占全部乳腺癌的25%),肿瘤进展快、易复发转移且预后不良。

1998年上市的赫赛汀开创了乳腺癌的抗HER2治疗时代。对于乳腺癌患者,赫赛汀的应用可以降低患者死亡风险约40%,给患者带来生存获益。近20年来,赫赛汀已经成为医药界的一个传奇,全球有超过72万名患者因其获益,甚至有一部专门讲述赫赛汀发明过程的电影,叫《生存证明》。


可惜赫赛汀价格不菲,一年的费用高达35万,即便有慈善赠药也要一年花费15万。而且大多数时候,赫赛汀是联合化疗使用的,加上相应的药品、诊疗、检查、住院等费用,患者经济压力非常大。

好消息是,今年7年19日,国家把18种抗癌药纳入医保,其中就有赫赛汀!现在只用7600元一支,一年全自费只要十万多,而且有医保。但是各地医保报销力度不同,尤其农保报销比例低,有部分患者依然觉得负担不小。

这也是复宏汉霖自主研制赫赛汀生物类似药HLX02的原因所在。HLX02是复宏汉霖自主研发的赫赛汀的生物类似药,在一期临床试验中,与赫赛汀“头对头”比较的结果证实了该新药安全并与原研药等效。


现在,HLX02继续开展全球多中心的三期临床试验,在中国、波兰、乌克兰、菲律宾,共同开展。这是中国制药企业第一次获得欧盟批准的单克隆抗体三期临床试验,也是中国抗肿瘤药物追赶世界先进水平一个重要的里程碑。


咚咚肿瘤科希望这个临床试验可以帮助到更多国内HER2阳性的乳腺癌患者,有兴趣的患者可以积极联系我们的临床招募助手小青(微信号:dongdonglczs),入组主要标准如下:
  • 无法实施根治性手术的复发性或转移性乳腺癌患者,需年满18岁;

  • 病理检测HER2过表达(FISH≥2.0或IHC得分3+),HER2不确定(IHC得分2+)也可以参与筛选;

  • 乳腺癌确诊转移后,未进行过全身性化疗或靶向药物治疗;

  • 体力状况较好(ECOG PS评分≤1)。


生物类似药是现在全球医药开发的热点,除了复宏汉霖,全球还有很多优秀的医药公司在关注赫赛汀生物类似药的研发,其中有一个CT-P6已经完成了三期的临床试验。

这项研究也是随机双盲的,一共入组了23个国家112个研究中心的549例患者。

试验方案是,患者被1︰1随机分配到CT-P6组(271例患者)或赫赛汀组(278例患者),分别联合多西他赛或FEC方案。患者在接受新辅助治疗的3~6周内接受了手术,之后继续接受辅助治疗达1年。

研究结果显示,CT-P6组的pCR(病理学完全缓解)率与赫赛汀组的相似,分别为46.8%和50.4%。

CT-P6与赫赛汀相比,具有相似的疗效和安全性,能够用于HER2阳性早期乳腺癌患者接受抗HER2靶向治疗。

当然,赫赛汀也不是万能的,如果患者对赫赛汀不耐受或者无效也别急,还有很多其他HER2靶向药可供选择。比如有帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、T-DM1等。


来那替尼:首个“二线”辅助治疗药物



今年7月17日,美国FDA批准来那替尼用于早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗,可用于完成赫赛汀标准辅助治疗,未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。因此,来那替尼成为首个“二线”辅助治疗的药物。

来那替尼获批是基于一项叫ExteNET的临床试验。该研究入组了2840例早期HER2阳性乳腺癌患者,在完成赫赛汀标准治疗的2年内,被随机分配到来那替尼组(1420例)或安慰剂组(1420例),继续治疗1年。

给药剂量是,240mg每日一次,与食物同时服用,用满1年。

随访2年,发现接受来那替尼治疗患者的浸润性无病生存率为94.2%,安慰剂组的为91.9%(HR=0.66,95%CI 0.49~0.90;P=0.008)。

常见不良反应为腹泻,恶心,腹痛,疲劳,呕吐,皮疹等靶向药常见副作用。导致停药的不良反应是腹泻(16.8%),转氨酶升高或肝毒性(1.7%)。


T-DM1:新辅助治疗和多线后治疗都好



J Clin Oncol杂志上刊登了一篇报道,早期HER2阳性乳腺癌患者,进行12周的T-DM1新辅助治疗,不管是否联合内分泌治疗,都可获得pCR(病理学完全缓解)。避免了一部分乳腺癌患者因新辅助化疗而产生的副作用不耐受。

这项临床试验中,招募了375名HER2与HR阳性早期乳腺癌患者,然后随机分配到T-DM1组、T-DM1联合内分泌治疗组和赫赛汀联合内分泌治疗组。

T-DM1组、T-DM1联合内分泌治疗组和赫赛汀联合内分泌治疗组的pCR率分别为41.0%、41.5%和15.1%(P<0.001)。

T-DM1有明显的1~2级不良反应,主要是血小板减少、恶心和转氨酶水平升高。总体而言,不良反应率较低。

另一项名叫TH3RESA研究的结果显示,对于接受过2种及以上HER2靶向治疗后进展的晚期乳腺癌患者,T-DM1治疗组患者较经典治疗组而言,总生存期显著延长。

这项研究入组了602例HER2阳性的晚期乳腺癌患者,这些患者都接受过2种或以上的HER2靶向治疗。患者被按照2∶1的比例随机分为2组,一组(404例)接受T-DM1治疗,另一组(198例)则根据主治医生的经验选择经典常规治疗。

T-DM1组患者的总生存期显著延长,中位总生存期分别为22.7个月和15.8个月(常规组)(HR=0.68,P=0.0007)。

3级及以上不良反应的发生率分别为40% vs 47%。严重不良反应的发生率为25%和22%,死亡病例分别为9例和3例。

说明了T-DM1是个多面手,既可以用作新辅助治疗,也可以在多线HER2靶向治疗后继续使用。

当然,还有大家比较熟悉的帕妥珠单抗和拉帕替尼,这里我们就不展开了。


想更多了解HLX02的咚友,可以点击“阅读原文”或扫描下方二维码填写问卷,也可以添加咚咚助手或者在文章下面留言。

也希望对这方面有兴趣的医生来我们咚咚肿瘤科注册。


参考文献:
[1]www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm567259
[2]DOI:10.1200/JCO.2016.71.9815
[3]Krop I E, Kim S B, Martin A G, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physicians choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(6): 743-754.
[4]Stebbing J, Baranau Y, Baryash V, et al. CT-P6 compared with reference trastuzumab for HER2-positive breast cancer: a randomised, double-blind, active-controlled, phase 3 equivalence trial[J]. The Lancet Oncology, 2017.